Năm 1915, ông đỗ cử nhân.

Năm 1916, ông tốt nghiệp trường Hậu bổ và ra làm quan, từ Tri huyện, thăng dần đến Tổng đốc Bình Phú (Bình định và Phú Yên).

Năm 1933, Nội các Nguyễn Hữu Bài bị giải tán. Hoàng đế Bảo Đại lập nội các mới. Hồ Đắc Khải được trao chức Thượng thư bộ Hộ.

Ngày 9 tháng 3 năm 1945, Nhật tấn công Pháp và giành quyền kiểm soát Đông Dương. Nội các có mặt Hồ Đắc Khải bị giải tán, thay vào đó là chính phủ thân Nhật do Trần Trọng Kim làm Thủ tướng.

Sau Cách mạng tháng Tám, Hồ Đắc Khải sống tại quê nhà và đến năm 1948 ông mất tại Huế.